Авастин

Лекарственный препарат Авастин (бевацизумаб) – моноклональное, рекомбинантное, гиперхимерное (близкое к человеческому) антитело, частично соединяется с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов и прекращает его влияние.

Фармакологическое влияние

Бевацизумаб состоит из человеческих каркасных частей с комплементарными сегментами гиперхимерного антитела мыши, связывающиеся с ФРЭС. Вещество имеет в своем составе 214 аминокислот, его Мr приблизительно 149 000 Да. Инфузия медикамента ведет к падению на метастатическом уровне прогресса болезни и снижению микрососудистой проницаемости при вариативных опухолях.

Показания к применению и дозировка вещества

• При метастазирующем колоректальном раке. В союзе с химиотерапией основанной на производных фторпиримидина.
• При метастазирующем раке молочных желез. Как первого этапа лечения в паре с таксанопроизводными.
• При распространенном неоперабельном, метастазирующем рецидивирующем неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легких. Первоначальный этап лечения идет в совокупности с химиотерапией, как основа используются платинопроизводные.
• При метастастазирующем почечно-клеточном раке. Первый этап лечения идет вместе с интерфероном -2а.
• При злокачественной глиоме (4 стадия по всемироной организации здравоохранения).
• Возможна монотерапия либо в паре с иринотеканом после рецидива. Бевацизумаб инфузируют только внутривенно по каплям. Струйная внутривенная инфузия препарата запрещена
• Метастазирующий колоректальный рак – обычная дозировка. Первый этап лечения — 5 мг/кг один раз в две недели или 7,5 мг/кг единожды в 21 день — инфузия внутривенно — продолжительно. На втором этапе терапии: 10 мг/кг 1 раз в 14 дней или 15 мг/кг единоразово в 21 день, инфузия внутривенно – долговременно. Если происходит прогресс болезни, тогда терапию препаратом останавливают.
• При метастазирующем раке молочных желез. 10 мг/кг единоразово в четырнадцать дней или 15 мг/кг единожды каждый 21-й день, инфузия внутривенно – длительно. Клиника действенности у онкобольных имеющих данный вид заболевания также была показана при введении в дозировке 7,5 мг/кг единоразово каждые 3 недели — инфузия внутривенно. Как только происходит ухудшение рака, то терапию медикаментом прекращают.
• При распространенном неоперабельном метастатическом или рецидивирующем неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. Химиотерапия в союзе с лекарственными медкаментами в основе которых платинопроизводные, длительность терапии – до шести курсов, а затем примененяют Авастин — монотерапия до усиления развития рака. С образованием симптомов прогресса болезни – терапия бевазуцимабом останавливается. Дозировка, которая рекомендуется — 7,5 мг/кг один раз в три недели в виде инфузии внутривенно как добавление к химиотерапии в основе которых цитоплатин; 15 мг/кг одноразово в три недели с помощью внутривенного введения как добавление химиотерапии в основе которой карбоплатин.
• При распространенном метастазирующем почечно-клеточном раке – 10 мг/кг единоразово в четырнадцать дней, внутривенное капельное введение — длительно. С наступлением симптомов усиления болезни прием Авастина прекращают.
• При злокачественной глиома (4 стадия по всемирнной организации здравохранения) – глиобластома. 10 мг/кг единоразово в четырнадцать дней или 15 мг/кг единожды в 21 день в виде внутривенного капельной инфузии.

Общие рекомендации по приготовлению препарата

Приготовление р-ра бевазуцимаба — условия асептики. Нужную дозу бевазуцимаба доводят до суммарного объема 100 мл стерильным апирогенным 0,9% р-ром NaCl (у онкопациентов, которые имеют большой вес, которым назначен медикамент в кол-ве 10 или 15 мг/кг, требуемое кол-во медикамента доводят до общего объема 200 или 250 мл 0,9% р-ром NaCl). Начальную дозу вещества инфузируют полтора часа внутривенно к химиотерапии. Очередные порции бевазуцимаба можно инфузировать до либо по окончанию химиотерапии. Если первоначальная инфузия идет без проблем, то очередную возможно проводить час. Если часовая инфузия хорошо переносится пациентом, то все очередные введения могут длится полчаса. Не рекомендовано делать дозировку препарата понижать даже из-за побочных эффектов.

Передозировка

Если пациент принимает максимальную дозу Авастина — 20 мг/кг массы тела внутривенно каждые две недели, то были пациенты, у которых была мигрень в тяжелой степени. При передозировке побочные эффекты более интенсивно проявляются. Антидот отсутствует

Побочные эффекты:

Редко регистрировали тяжелые побочные реакции — перфорация желудочно-кишечного тракта, кровоизлияния, включая легочные – кровотечения и кровохарканье (у больных с немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия, у больных повышалось артериальное давление и прогрессировала протеинурия.

Совокупное лечение — Авастин и химиотерапия вызвало такие побочные эффекты:

• сердечно-сосудистая система: артериальная гипертезия и тромбоэмболия (инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемия);
• тромбоз глубоких вен, суправентрикулярная тахикардия, кровотечения, хроническая сердечная недостаточность;
• система кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
• ЖКТ. Боль в животе, диарея, запор, ректальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, перфорация ЖКТ, непроходимость кишечника.
• Органы дыхания: кровотечение из носа, одышка, ринит, гипоксия, легочная тромбоэмболия.
• Кожа: синдром ладонно-подошвенной эритродистезии, сухость кожи, эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожного покрова.
• ЦНС: искаженный вкус, анорексия, синкопе, головная боль, инсульт, сонливость, периферическая сенсорная нейропатия.
• Со стороны органа зрения выявились нарушения зрения.
• Другие: астения, абсцесс, сепсис, лихорадка, вагинальные кровотечения, инфекции мочевыводящих путей, высокая утомляемость.
• Нарушения со стороны лабораторных показателей.
  Нарушения лабораторных показателей III и IV ст., которые были у пациентов, употребляющих препарат с химиотерапией или без нее. Были отмечены следующие нарушения: протеинурия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипергликемия, нейтропения, тромбоцитопения, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного соотношения.
• Побочные эффекты в пострегистрационном периоде:
• Очень редко: перфорация носовой перегородки; гипертензивная энцефалопатия со смертелльным исходом.
• Редко: синдром обратимой поздней лейкоэнцефалопатии, эпилептические приступы; головная боль, психические расстройства, поражение зрительного центра коры головного мозга, гипертензия.
• Часто: дисфония.

Противопоказания

• завышена восприимчивость к бевацизумабу или к иному составляющему вещества в основе которого лежат клетки яичников китайского хомячка, или к рекомбинантным человеческим, приближенных к человеческим антителам;
• метастатическое поражение ЦНС;
• беременность и лактация;
• дети, почечная и печеночная недостаточность.

Взаимодействие с другими препаратами и алкоголем.

Влияние противоопухолевых медикаментов на фармакокинетику Авастина.
Нет зафиксированного воздействия на то, как происходит распределение препарата при лечении в паре с химиотерапией. Не было зафиксировано различий в клиренсе у больных, получающих только Авастин, и у тех, кто лечился Авастином с ИФЛ.
Как бевазуцимаб действует на фармакокинетику противоопухолевых препаратов.
Бевазуцимаб не дает большого влияния на фармакокинетику иринотекана и его метаболита (SN38); капецитабина и его метаболитов, оксалиплатина; интерферона -2а; цисплатина.
Нет конкретных сведений о действии бевазуцимаба на фармакокинетику гемцитабина.
Во время применения варфарина и Авастина вместе – повышение частоты серьезных кровоизлияний не было зарегистрировано. При применении Авастина (10 мг/кг, единожды в 14 дней ) в паре с сунитинибом (50 мг/сут) у пациентов, которые имеют метастазирующий почечно-клеточный рак были зарегистрированы случаи развития микроангиопластической гемолитической анемии.
Лучевая терапия. Безопасность и эффективность Авастина в паре с лучевой терапией не зарегистрированы.
Бевазуцимаб несовместим с поливинилхлоридами и полиолефинами. Авастин не сочетается с р-рами декстрозы.
Запрещено употреблять спиртные напитки в во время лечения Авастином

Состав

• Бевацизумаб 100 мг/4 мл. Также: альфа-трегалозы дигидрат, натрия дигидрофосфата моногидрат, динатрия фосфат безводный, полисорбат 20, вода для инъекций.
• Бевацизумаб 400 мг/16 мл. Также: альфа-трегалозы дигидрат, натрия дигидрофосфата моногидрат, динатрия фосфат безводный, полисорбат 20, вода для инъекций.

Клиническая эффективность

Метастазирующий колоректальный рак — Бевазуцимаб в союзе с иринотеканом, флуороурацилом и кальция фолинатом (ИФЛ) как первый этап лечения у онкобольных- становится выше выживаемость с 15,6 до 20,3 мес, у больных пациентов (зависимость от возраста, пола, локализации первичной опухоли, количества пораженных органов и продолжительности метастазирующего рака отсутствует).
Если бевазуцимаб сочетают с химиотерапии ИФЛ, то срок жизни идет вверх без прогресса рака с 6,2 до 10,6 мес, общая частоту результата лечения – с 34,8 до 44,8% и длительность медианы ответа на лечение с 7,1 до 10,4 мес.
Риск летального исхода ниже у тех онкопациентов, которые использовали препарат в союзе с ИФЛ, по сравнению с онкопациентами, которые использовали в лечении исключительно химиотерапию ИФЛ.
При применении Авастина — 5 мг/кг массы тела каждые две недели- в паре с флуороурацилом/кальция фолинатом как первоначальный этап лечения у онкопациентов имеющих данный тип заболевания и наличие запретов на лечение иринотеканом, большая ответная реакция – 40% по сравнению с 15,2-16,7% без бевазуцимаба. Заметный рост продолжительности жизни больных без прогресса болезни – с 5,2 до 9,2 мес – и направленность к росту выживаемости — с 13,6 до 17,7 мес -, если сравнивать с химиотерапией флуороурацилом/кальция фолинатом. Когда онкопациент использует медикамент (7,5 мг/кг каждые три недели) в союзе с капецитабином перорально и оксалиплатином в/в (XELOX) или когда назначен бевазуцимаб (5 мг/кг каждое 2 недели) в союзе с лейковорином и флуороурацилом болюсно, а потом флуороурацилом как внутривенной инфузии и оксалиплатином в/в (FOLFOX–4), был получен значительнай рост выживаемости без прогресса по сравнению, если пациент лечится исключительно химиотерапией. Когда установлено количество бевазуцимаба (10 мг/кг каждое 2 недели) в союзе с лейковорином и флуороурацилом болюсно, а далее флуороурацилом в инфузии и оксалиплатином в/в (FOLFOX-4) больным, которым до этого было назначено лечение (второй этап лечения) по причине данного типа рака, выявлено увеличение выживаемости, выживаемости без прогресса.
Метастазирующий рак молочных желез. Бевазуцимаб — 10 мг/кг каждые две недели — в паре с паклитакселом как первого этапа лечения у онкобольных, которые имеют данный тип рака – идет вверх выживаемость без прогресса ухудшения состояния и частоту ответной рекции в сравнении с назначением только химиотерапии.
Бевазуцимаб — 7,5 мг/кг единожды в три недели — в союзе с доцетакселом в как первого этапа лечения у тех больных, которые имеют HER2-негативный метастазирующий рак молочных желез, ранее не лечились химиотерапией – увеличивает продолжительности жизни без прогресса болезни и частоту получения ответной реакции по сравнению с назначением лишь химиотерапии. Бевазуцинаб — 15 мг/кг раз в три недели — в паре с доцетакселом как первого этапа терапии у онкопациентов, имеющих данный тип рака молочных желез, ранее не лечились химиотерапией – возрастание периода жизни без прогресса рака и частоту ответа объективной реакции в сравнении с лечением исключительно химиотерапией. Общесредний рост увеличения жизни без прогресса болезни при лечении доцетакселом и плацебо равна восемь месяцев, если терапия ведется доцетакселом и Авастином 7,5 мг – 8,7 мес, терапия доцетаксел и Авастин 15 мг – 8,8 мес. Была отмечена объективная ответная реакция у 44,4% онкобольных, которые лечились доцетакселом и плацебо – у 55,2% пациентов, получающих доцетаксел + Авастин 7,5 мг, и у 63,1% пациентов, которые лечились доцетакселом + Авастин 15 мг.
При неоперабельном распространеном метастазирующем рецидивирующем неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. Авастин -15 мг/кг каждые три недели – используется союз с химиотерапией на основании лекарств как первоначального этапа лечения онкобольных с таким видом рака легкого – идет вверх выживаемость, состояния не ухудшается, частая объективная реакции в сравнении с назначением исключительно химиотерапии.
Авастин (7,5 мг/кг или 15 мг/кг каждые три недели) в союзе с химиотерапией медикаментов, в основе которых лежит платина как первый этап лечения онкобольных с данным видом рака –возрастает срок жизни без прогресса болезни и получение объективной реакции по сравнению с использованием исключительно химиотерапии.
При злокачественной глиоме (IV стадия по ВОЗ) – глиобластоме. Пациенты с 1-ым или 2-ым повтором глиобластомы по результатам лучевой терапиии с темозоломидом имели лечение до того, как у них проявлялся прогресс глиомы, смерти или признаков непереносимой токсичности.
При распространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке. Авастин (10 мг/кг каждые четырнадцать дней в комплексе с интерфероном -2а (9 млн МО три раза в неделю) как начального этапа лечения онкопацинтов с таким типом онкогологи возрастает срок длительности жизни без прогресса рака и получение ответной реакции в сравнении с лечением только интерферона -2а.
При злокачественной глиоме (IV стадия по ВОЗ) – глиобластоме. Пациенты с 1-ым или 2-ым рецидивом глиобластомы по итогу предварительной лучевой терапиии и темозоломидом имели лечение до того, ка у них появятся симптоматика прогресса заболевания, смерти или симптомов непереносимой токсичности.
При распространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке. Авастин (10 мг/кг каждые четырнадцать дней в паре с интерфероном -2а (9 млн МО три раза в неделю) как первого этапа лечения онкобольных данным видом рака возрастает срок длительности жизни без прогресса рака и частота получения ответной реакции в сравнении лечением только интерфероном -2а.
Иные факторы результативности. Срок жизни без прогресса рака, длительность ответа и общий срок жизни, 6-месячная выживаемость без прогресса болезни при лечении Авастином и Авастина в паре с иринотеканом — 42,6 и 50,3% (число пациентов в эксперименте – 85 и 82); объективность ответа– 28,2 и 37,8%; выживаемость без прогресса – 4,2 и 5,6 мес; скорость объективной реакции – 5,6 и 4,3 мес; общая выживаемость – 9,3 и 8,8 мес.

Фармакинетика

Фармакокинетику этого препарат наблюдали в разнообразных дозах у онкопациентов с разными опухолями. Во всех экспериментах бевацизумаб делали как внутривенную инфузию. Фармакокинетика бевацизумаба показывается 2хкамерной моделью. Распределение Авастина идет низким клиренсом, объем распространения низок и длинный период полувыведения, поэтому идет удержание требуемого количества в-ва в организме при введении его один раз в две-три недели.
Клиренс бевацизумаба не имеет зависимости от возраста онкобольного. Клиренс бевацизумаба оставался приблизительно на 20% выше у онкобольных с низким уровнем альбумина в плазме крови, а также у пациентов с повышенным уровнем ЩФ, если сравнивать с пациентами со средним уровнем альбумина и/или ЩФ.
Распределение. Объем распределения (Vc) — 2,66 и 3,25 л у лиц женского пола и лиц мужского пола соответственно. Когда произошла корректировка дозы с учетом массы тела у мужского пола, объем распределения на 22% выше, чем лиц женского пола.

Метаболизм

После единоразового внутривенной инфузии125I-бевацизумаба его метаболические свойства такие, как у молекулы IgG, которая не может связываться с VEGF.

Выведение

У онкопациентов, у которых содержание альбумина низкое — 29 г/дл — и высок показатель ЩФ (484 ЕД/л) клиренс бевацизумаба оказывается 20% больше, чем у онкопациентов со стандартными лабораторными показателями.
Клиренс бевацизума — 0,207 л/сут у лиц женского пола и 0,262 л/сут у лиц мужского пола. После корректировки дозы, когда была принята в учет масса тела, клиренс бевацизумаба у больных мужского пола на 26% выше, чем у пациентов женского пола. Не зависит клиринса бевацизумаба от того, сколько лет пациенту.
По 2хкомпонентной модели, первоначальный период полувыведения равен 1,4 дня у лиц мужского и женского пола, терминальный период полувыведения — 20 дней у лиц женского пола и 19 дней у онкопациентов мужского пола.
• Фармакокинетика у особых категорий пациентов.
• Дети. Отсутсвуют различия между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей и взрослых с солидными опухолями.
• Фармокинетика препарата не зависит от возраста пациента.
Это было зафиксировано на пациентах, чей возраст выше 65 лет
• Недостаточно изучена эффективность и безопасность бевазуцимаба у онкопациентов с почечной и печеночной недостаточнойстью.