Авастин®

Авастин^® (бевацизумаб) противоопухолевый препарат.Авастин^®связывается с биологически деятельными факторами роста эндотелия сосуда(VEGF) и угнетает этот рост , это обьясняеться тем, что даный препарат являет собой гуманизированное рекомбинантное, гиперхимерное, моноклональное антитело.Этот препарат сдерживает связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами 1 и 2 типа (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, вследствии чево происходит снижения васкуляризации и угнетение роста опухоли.

Авастин^®содержит полностю человеческие основне участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Препарат извлекают из клеток яичников китайского хомячка и получают по технологи рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии. Даный препарат имеет молекулярный вес около 149 тысяч дальтон и имеет 214 аминокислот.

Бевацизумаб подавляет метастатическое прогрессирование заболевания и снижает микрососудистую проницаемость при разных опухолях человека, такие как рак ободочной кишки, рак молочной железы,  рак поджелудочной железы и предстательной железы.

Безопасность:

На канцерогенный и мутагенный потенциал препарат Авастин^® не выучен.

На иследованиях с животными наблюдалась эмбриотоксическое и тератогенное действие.

Использование препарата Авастин^® у активно растущих животных с открытыми зонами роста совпадало с дисплазией хрящевой пластины.

Изучалась фармакокинетика препарата Авастин^® после в/в введения в различных дозах (0.1-10 мг/кг кардую неделю; 3-20 мг/кг каждые 2 или 3 недели; 5 мг/кг каждые 2 неделиили 15 мг/кг каждые 3 недели) у пациентов с разными большими опухолями.

Фармакокинетикапрепарата описывается двухкамерной моделью, как и других антител.

Авастин^®распределяется низким объемом в центральной камере (V_с), характеризуется низким клиренсом, длительное полувывидение (T_1/2), котороепозволяет достичьподдержания нужнойтерапевтическойконцентрациипрепарата в плазме крови при введении 1 раз в 2-3 недели.

РаспределениеАвастина^®не имеетвозрастных ограничений. Клиренспрепарата у пациентов с низкимуровнемальбумина на 30% и на 7% выше у пациентов с большойопухолевоймассойеслисравнивать с пациентамисосреднимизначениямиальбумина и опухолевоймассы.

Распределение:

У женщин и мужчин V_ссоставляет 2.73 л и 3.28 л ,соответственно, чтосоответствуетобъемураспределенияIgG и других моноклональныхантител. При назначении с другими противоопухолевыми препаратами объемраспределения в периферическойкамере (V_р) составляет 1.69 л и 2.35 л у женщин и мужчин.При коректировании дозы у V_сна 20% больше, чем у женщин с учетом веса.

Метаболизм:

Такие же, как и характеристики природной IgG молекулы, которая не связывается с VEGF, ето наблюдается после однократного в/в введение ¹²⁵I – бевацизумаба. Метаболизм и выведение идентичное квыведениюэндогенногоIgG, осуществляется путемпротеолитическогокатаболизма во всехклеткахорганизма, включаяэндотелиальныеклетки, а не через почки и печень. СвязываниеIgG с новорожденными рецепторами к кристаллизирующему фрагменту IgG (FcRn-рецепторами) которое защищает его от клеточногометаболизма и обеспечиваетдлительный T_1/2.

Выведение:

Фармакокинетикапрепарата в диапазоне доз от 1.5 до 10 мг/кг в неделюимеетлинейный характер.

Клиренсбевацизумабасоставляет0.220 л/сут у мужчин,после коррекциидозы с учетоммассытела на 17% больше, согласнодвухкамерноймодели T_1/2и составляет – 20 дней. А для женщин 0.188 л/сут – 18 дней.

Фармакокинетика у особыхгрупппациентов:

65 лет и больше

Фармакокинетикабевацизумабанеимеетвозрастногоограничения.

От 2 до 16 лет

У детей и подростков имеются ограниченные данные фармакокинетики. Есть отсутствие разницы между V_dи клиренсомпрепарата у детей, юношества с большимиопухолями.

Пациенты с почечнойилипеченочнойнедостаточностью

Почки и печень не есть органами метаболизма и выведениябевацизумаба, поэтому безопасность и результативность не изучалась.

Метастатическийколоректальный рак:

• вместе схимиотерапией на основепроизводныхфторпиримидина.

Местно-рецидивирующийилиметастатический рак молочнойжелезы:

• в ролипервичнойтерапии+паклитакселом.

Распространенныйнеоперабельный, метастатическийилирецидивирующийнеплоскоклеточныйнемелкоклеточный рак легкого:

• в ролепервичнойтерапии  к химиотерапии на основепрепаратовплатины.

Распространенный и/илиметастатическийпочечно-клеточный рак:

• в качествепервичнойтерапии+интерфероном альфа-2a.

Глиобластома (глиома IV степени, злокачественая):

• вместе с лучевойтерапией и темозоломидом у пациентов с впервыедиагностированнойглиобластомой;
• в монотерапииили в комбинации с иринотеканом у больных при рецидиве глиобластомыилипрогрессированиизаболевания.

Эпителиальный рак яичника, маточнойтрубы и первичный рак брюшины:

• в качествепервичнойтерапии вместе с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (IIIВ, IIIC и IV стадии по классификации FIGO) эпителиальном раке яичника, маточнойтрубы и первичном раке брюшины;
• вместе с карбоплатином и гемцитабином при рецидивирующемчувствительном к препаратам платиныэпителиальном раке яичника, маточнойтрубы и первичном раке брюшины у пациентов, ранее не получавшихтерапиюпрепаратаили другими ингибиторами VEGF;
• вместе с паклитакселом, илитопотеканом, илипегилированнымлипосомальнымдоксорубицином при рецидивирующем, резистентном к препаратам платиныэпителиальном раке яичника, маточнойтрубы и первичном раке брюшины у пациентов, получившихранее не болеедвухрежимовхимиотерапии.

Препарат Авастин^®подходиттолькодля в/в капельных инфузий, вводить препарат в/в струйнонельзя!

Не предназначен для интравитреальноговведения.

Несовместим с растворамидекстрозы.

Препарат Авастин^®розводят в 0.9% растворенатрияхлорида с требуемым объемом. Концентрациябевацизумаба в приготовленномрастворедолжна находиться в пределах 1.4-16.5 мг/мл.

Первую дозу препаратавводят в/в крапельно в течение 90 мин, еслиу пациента хорошая переносимость даного препарата, то вторую инфузию можна проводить в течение 60 мин. Есливторая капельница в течение 60 минхорошопереносится, то все последующиеинфузииможно проводить в течение 30 мин.

Не разрешаетсяснижать дозу препарата, чтобы избежатьнежелательных явлений!Если есть необходимость лечение препаратомАвастин^®следуетполностьюиливременнопрекратить.

Стандартный режим дозирования:

Метастатическийколоректальный рак

В ролепервичнойтерапии: 5 мг/кг 1 раз в 2 неделиили 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии, длительно.

В роле вторичнойтерапии:пациенты, у которых заболевание прогресирует после первого лечения препаратом Авастин^®могутпродолжитьлечение препаратом при условииизменениярежимахимиотерапии:

• при ухудшениизаболеванияпослетерапиипервичнойтерапии, включавшей препарат: 5 мг/кг 1 раз в 2 неделиили 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии, длительно;
• при ростезаболеванияпослетерапиипервичнойтерапии, не включавшей препарат: 10 мг/кг 1 раз в 2 неделиили 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии, длительно.

Местно-рецидивирующийилиметастатический рак молочнойжелезы

Авастин^®принимают в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии, длительно.

Если заболевание прогресирует или естьнеприемлемаятоксичностьтерапию препаратом Авастин^®следуетпрекратить.

Распространенныйнеоперабельный, метастатическийилирецидивирующийнеплоскоклеточныйнемелкоклеточный рак легкого

Препарат назначают к химиотерапии на основепрепаратовплатины (максимальнаяпродолжительностьхимиотерапии 6 циклов).ВведениепрепаратаАвастин^®продолжается в виде монотерапии, а если есть признакипрогрессированиязаболеванияилисильная токсичностьтерапию препаратом следуетпрекратить.

Рекомендуемыедозы:

• 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии+ к химиотерапии на основецисплатина;
• 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии+ к химиотерапии на основекарбоплатина.

Распространенный и/илиметастатическийпочечно-клеточный рак

Препарат назначают в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии, длительно.

Если есть признакипрогрессированиязаболеванияилитоксичностьтерапиюАвастином^®следуетприостановить.

Глиобластома (глиома IV степенизлокачественности по классификации ВОЗ)

При первомдиагностированиизаболевания: 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии в комбинации с лучевойтерапией и темозоломидом, в течение 6 недель. После 4-недельной паузывведениепрепаратаАвастин^®возобновляют в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в комбинации с темозоломидом. Темозоломидназначают 4-недельными циклами, продолжительностьтерапиитемозоломидом — до 6 циклов. Следующее примененияпрепаратаАвастинпродолжают в виде монотерапии в дозе 15 мг/кг 1 раз в 3 недели. Если есть признакипрогрессированиязаболеванияилинеприемлемаятоксичностьтерапиюбевацизумабомследуетпрекратить.

При рецидиве: 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии, длительно. Если есть признакипрогрессированиязаболеванияилинеприемлемаятоксичностьтерапию препаратом следуетпрекратить.

Эпителиальный рак яичника, маточнойтрубы и первичный рак брюшины

В качествепервичнойтерапии: 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузиидополнительно к карбоплатину и паклитакселу (максимальнаяпродолжительностьхимиотерапии 6 циклов), следующее введениепрепаратаАвастин^®продолжается в виде монотерапии. Курс лечения составляет 15 месяцев. Если есть признакипрогрессированиязаболеванияилинеприемлемаятоксичностьтерапию препаратом Авастин^®следуетпрекратить.

При рецидиве:

• чувствительном к препаратам платины — 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в комбинации с карбоплатином и гемцитабином (6-10 циклов), далеевведениепрепаратаАвастин^®продолжается в виде монотерапии. Если есть признакипрогрессированиязаболеванияилинеприемлемаятоксичностьтерапию препаратом следуетпрекратить.
• резистентном к препаратам платины
  • 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии в комбинации с одним изследующихпрепаратов: паклитакселом, топотеканом (при еженедельном режиме введениятопотекана — т.е. в 1, 8 и 15-й дникаждые 4 недели) илипегилированнымлипосомальнымдоксорубицином
  • или 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в комбинации с топотеканом, применяемымежедневно в течение 5 последовательныхднейкаждые 3 недели.

Если есть признакипрогрессированиязаболеванияилитоксичность,лечение препаратом Авастин^®нужнопрекратить.

Режим дозирования у особыхгрупппациентов

Люди старше 65 леткоррекциюдозы не требуют.

Результативность препарата пациентов с почечнойнедостаточностью не изучалась.

Результат препарата пациентов с печоночнойнедостаточностью не изучалась.

У детей и подростков безопасность и результативность препарата не установлены.

Применение.Обращение.Уничтожениепрепарата.

Необходимоосмотреть флакон на предмет механических включений и измененияцвета. Потом обеспечить стерильность приготовленого раствора и использовать його немедленно! Даный препарат не содержит противомикробного консервантаи если препарат не использеватьсразу, то пользователь несет ответственность за условия хранения приготовленого раствора.

Приготовленныйрастворможно хранить не более 24 ч при температуре от +2° до +8°С, при условии, что препарат был разведен в контролируемых и валидированныхасептическихусловиях.

Если препарат растворен в 0.9% растворенатрияхлорида исохраняются в течение 48 ч при температуре от +2° до +30°С, то он сохраняет химическую и физическую стабильность. Если препарат остается в флаконе не использованый, то его уничтожают, так как он не имеет консервантов.

Побочныереакции: перфорация ЖКТ, кровоизлияния,артериальнаятромбоэмболия, легочныекровотечения/кровохарканье (чащевстречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого).

Наиболее часто у пациентовнаблюдались: высокое АД, слабость организма, диарея,астения и боль в животе.

Высокое АД и развитиепротеинурии, скорее всего, зависит от дозы препарата.

Степени тяжести побочных реакций по класификацииНациональногоинститута рака (NCI-CTC), встречавшиеся у пациентов, получавших препарат в комбинации с различнымихимиотерапевтическими режимами по всемпоказаниям. Для описаниячастотыпобочныхреакцийиспользуютсяследующиекритерии: очень часто (≥10%), часто (≥1%-<10%), нечасто (≥0.1%-<1%), редко (≥0.01%-<0.1%), оченьредко (<0.01%).

Побочные реакции распределяются на категории в соответствии с наибольшей частотой возникновения и размещены в порядкеснижениясерьезности. Например, ладонно-подошвенный синдром наблюдается при терапиикапецитабином и периферическаясенсорнаяневропатия при терапиипаклитакселомилиоксалиплатином.Однакотакже нельзяисключить усложнениесостояния при лечении препаратом Авастин^®. При применениипрепарата в комбинации с пегилированнымлипосомальнымдоксорубициномможет повысится риск развитияладонно-подошвенногосиндрома.

• Состоронысистемыкроветворения:фебрильнаянейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения (очень часто);анемия — часто.
• Состоронынервнойсистемы:периферическаясенсорнаяневропатия, дисгевзия, головнаяболь, дизартрия (очень часто); инсульт, синкопе, сонливость (часто).
• Состороныорганазрения:нарушениезрения, повышенноеслезотечение (очень часто).
• Состороны сердечно-сосудистойсистемы:повышение АД (очень часто); хроническаясердечнаянедостаточность, суправентрикулярнаятахикардия, артериальнаятромбоэмболия, тромбоз глубоких вен, кровотечение (в т.ч. легочное, внутричерепное, состороныслизистойоболочки и кожи, ЖКТ и опухоли) (часто).
• Состороныдыхательнойсистемы: одышка, носовоекровотечение, ринит (очень часто); тромбоэмболиялегочнойартерии (ТЭЛА), гипоксия (часто).
• Состороныпищеварительнойсистемы:анорексия, диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит, ректальноекровотечение (очень часто); перфорация ЖКТ, непроходимость кишечника (в т.ч. обтурационная), боль в животе, гастроинтестинальныерасстройства. (часто)
• Состоронырепродуктивнойсистемы:недостаточностьфункциияичников (аменорея продолжительностью 3 мес и более (концентрация ФСГ≥30 мМЕ/мл при отрицательном тесте на беременность с определением бета хорионическогогонадотропиначеловека в сыворотке) (очень часто).
• Состороныкожи и подкожных тканей:эксфолиативный дерматит, сухостькожи, изменениецветакожи (очень часто); ладонно-подошвенный синдром (часто).
• Состороныкостно-мышечнойсистемы:артралгия (очень часто); мышечнаяслабость, миалгия (часто).
• Состоронымочевыделительнойсистемы:протеинурия (очень часто); инфекциямочевыводящих путей (часто).
• Местныереакции:боли, в т.ч. в местевведенияпрепарата (очень часто).
• Прочие:астения, повышеннаяусталость, пирексия, воспалениеслизистыхоболочекразличнойлокализации (очень часто); летаргия, заторможенность, сепсис, абсцесс, присоединениевторичныхинфекций, дегидратация (часто).

Состоронылабораторныхпоказателей: гипергликемия, гипокалиемия, гипонатриемия, увеличениепротромбиновоговремени, увеличение MHO.

Постмаркетинговое           наблюдение:

1. Сидром задней обратимой энцефалопатии со стороны нервной системы – гипертензивная энцефалопатия. (редко)

1. Тромботическаямикроангиопатияпочек, клиническипроявляющаясяпротеинурией со стороны сердечно – сосудистой системы. (частота возникновения неизвесна).

1. Дисфония развивается часто, перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия со стороны дихательной системе. (частота возникновения неизвесна)

1. Гастроинтестинальная язва со стороны ЖКТ (частота возникновения неизвесна).

1. Перфорация желчного пузыря со стороны печени и желчевыводящих путей. (частота возникновения неизвесна).

1. Аллергические и инфузионныереакции. Реакциягиперчувствительности, инфузионныереакциисоследующимивозможнымиодновременнымипроявлениями: одышка/затруднениедыхания, приливы/покраснение/сыпь, снижениеилиповышение АД, снижениенасыщениякислородом, боль в груди, озноб и тошнота/рвота. (частота возникновения неизвесна).

1. Остеонекрозчелюсти (в основном у пациентов, которыеполучалисопутствующуютерапиюбисфосфонатамиилиполучавшихтерапиюбисфосфонатамиранее) со стороны костно – мышечной системы. (частота возникновения неизвесна).

1. Прочие побочные реакции:некротизирующийфасциит, возникает как правило, на фоне нарушениязаживления ран, перфорациижелудочно-кишечноготрактаилиобразованияфистулы. (редко).

• повышеннаячувствительность к препаратуили любому другому компоненту препарата, препаратам на основеклетокяичниковкитайскогохомячкаили к другим рекомбинантнымчеловеческимилиприближенн1ым к человеческимантителам;
• почечная и печеночнаянедостаточность (эффективность и безопасностьприменения не установлены);
• беременность;
• периодкормлениягрудью;
• детскийвозраст до 18 лет (результативность и безопасность не установлены).

Также:

• С осторожностьюследует назначать препарат при:

—артериальнойтромбоэмболии в анамнезе;

—сахарномдиабете;

—пациентам в возрасте старше 65 лет;

—при врожденномгеморрагическомдиатезе и приобретеннойкоагулопатии;

— при приемеантикоагулянтов для лечениятромбоэмболии до начала терапии препаратом Авастин^®

—клиническизначимом сердечно-сосудистомзаболевании (ИБС илихроническаясердечнаянедостаточность в анамнезе);

—артериальнойгипертензии;

—венознойтромбоэмболии;

—заживлении ран;

—кровотечении/кровохарканьи;

—желудочно-кишечнойперфорации в анамнезе;

—синдроме заднейобратимойэнцефалопатии;

—нейтропении;

—протеинурии.

• Препарат противопоказан к применению при беременности и в периодкормлениягрудью.
• При употреблениипрепарата людям детородноговозрастав течение 6 мес послеокончаниялечениянеобходимоиспользоватьнадежныеметодыконтрацепции.
• Послеприминенияпрепаратаможетбыть нарушенафертильность у женщин. Позже фертильность востановится.Отдаленныеэффектытерапии препарата на фертильностьнеизвестны.
• Если у вас есть грудное молоко, не рекомендуем кормить ребенка во время прохождения курса и 6 месяцов после курса.
• Нельзя изменять препарат на другой, без соглосования с врачом. Информация относится только к препарату Авастин^®.
• Лечение проводить строгоподнаблюдениемврача, имеющегоопытпримененияпротивоопухолевойтерапии.Иногдаслучаютсяслучаи:
• Перфорация ЖКТ и желчногопузыря. Иногда есть тяжелыеслучаиперфорации ЖКТ, в том числе и фатальные (у 0.2-1% всехпациентов, получавших препарат Авастин^®). Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и менялась в зависимости от признаковсвободногогаза при рентгенографиибрюшнойполости, которыеисчезали без лечения, до перфораций с абсцессомбрюшнойполости и летальнымисходом. В некоторыхслучаяхимеломестоисходноевнутрибрюшинноевоспаление в результате язвеннойболезнижелудка, некрозаопухоли, дивертикулитаиликолита, ассоциированного с химиотерапией. Связьмеждуразвитиемвнутрибрюшинноговоспаления и перфораций ЖКТ и терапией препаратом Авастин^® не установлена. Еслиесть развитиеперфорации ЖКТ,лечение препаратом следуетпрекратить.

• Свищи. Очень часто у людей с метастатическимколоректальным раком свищи ЖКТ чащевсеговозникали.У людей с раком яичника (до 2% пациентов), реже при других локализацияхопухоли. Нечасто (≥0.1-<1%) регистрировалисьслучаиобразованиясвищей других локализаций (бронхоплевральные, урогенитальные, билиарные).Свищинаблюдались в первые 6 месяцевтерапии, но можетвозникатьи через 1 неделю, так и через 1 год и позже.

• При возникновениитрахео-эзофагеального свища или свища любойлокализации 4 степенитяжеститерапиюАвастином^®следуетотменить.Естьограниченныесведения о продолжениииспользованияпрепаратаАвастин^® у пациентовсо свищами других локализаций. При возникновениивнутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, следуетрассмотретьвопрос об отменепрепаратаАвастин^®

• Кровотечения.У пациентов, которые получают препарат Авастин^®, повышен риск возникновениякровотечений, особеннокровотеченийизопухоли. Препарат Авастин^®следуетотменить при возникновениикровотечения 3 или 4 степенитяжести по классификации NCI-CTC. Общая частота возникновениякровотечений 3-5 степенитяжести при применениипрепаратаАвастин^® по всемпоказаниямсоставляет 0.4-6.5%. Чащевсегонаблюдалиськровотеченияизопухолиилинебольшиекровотечениясостороныслизистойоболочки и кожи (например, носовоекровотечение).

• Чащевсегонаблюдалисьносовыекровотечения 1 степенитяжести по классификации NCI-CTC, длившиесяменее 5 мин, разрешившиеся без медицинскоговмешательства и не требовавшиеизменениярежимадозированияпрепарата. Частота небольшихкровотеченийсостороныслизистойоболочки и кожизависит от дозыпрепарата. Режевозникалинебольшаякровоточивостьдесениливагинальныекровотечения.

Массивныелегочныекровотечения/кровохарканьенаблюдались при немелкоклеточном раке легкого. Приминения препаратовлеченияявляютсявозможными факторами риска развитиялегочныхкровотечений/кровохарканья, при этомтолько для плоскоклеточного рака легкого установлена статистическидостовернаясвязь с развитиемкровотечений для :

• противоревматических/противовоспалительныхпрепаратов;
• антикоагулянтов;
• предшествующаялучеваятерапия;
• атеросклероз;
• центральноерасположениеопухоли;
• образованиекаверны до или во времялечения.
• Люди которые имели кровотечение/кровохарканье (более 2.5 мл крови), не должны получать препарат.

• У людей с колоректальным раком может быть кровотечение ЖКТ, связанные с опухолью, в т.ч. ректальноекровотечение и мелена.

• У больных с метастатическимпоражением ЦНС или с глиобластомой не наблюдались кровотечения.Нужно следить за симптомамивнутричерепныхкровоизлияний, если они есть нужно отменить терапию з препаратом.

• Пациенты с врожденнымгеморрагическимдиатезом, приобретеннойкоагулопатиейилиполучавшихполную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначениемпрепаратаАвастин^®следуетсоблюдатьосторожностьввидуотсутствияинформации о профилебезопасностипрепарата у таких пациентов. Кровотечения 3 уровня сложности не наблюдалось у пациентов, которые применяли препаратАвастин^® и варфарин.

• Органы зрения. Есть отдельныеслучаи, а такжесериислучаевсерьезныхнежелательных явлений состороныорганазрения послеприминения препарата.Приминения препарата привело к потереостротызренияразличнойстепенитяжести, включаястойкуюслепоту. Препарат не предназначен для интравитреальноговведения.

• Артериальная гипертензия.Наблюдаласьповышенная частота у пациентоввсехстепенейтяжести (до 42.1%). По всемпоказаниям частота артериальнойгипертензии 3-4 степенитяжести по классификации NCI-CTC составила 0.4%-17.9%; 4 степенитяжести (гипертонический криз) наблюдалась у 1% пациентов.

• Частотаслучаевповышения АД, вероятно, зависит от дозыбевацизумаба. Препарат Авастин^®можетбытьназначентолькобольным с предварительнокомпенсированнойартериальнойгипертензией с дальнейшим контролем АД. ВлияниепрепаратаАвастин^® у пациентов с неконтролируемойартериальнойгипертензией на момент начала терапииотсутствует. У пациентов с артериальнойгипертензией, требующейлекарственнойтерапии, рекомендуетсявременнопрекратитьтерапию препаратом Авастин^® до достижениянормализации АД.В большинствеслучаевнормализация АД достигается с помощьюстандартныхантигипертензивныхсредств (ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторовмедленныхкальциевыхканалов), подобранныхиндивидуально для каждогобольного. Отменатерапии препаратом Авастин^®илигоспитализациятребовалисьредко.

• Гипертинзивная энцефалопатия.Оченьредконаблюдалисьслучаи,некоторые с летальнымисходом. Риск возникновенияартериальнойгипертензии, ассоциированной с терапией препаратом Авастин^®, не коррелирует с исходными характеристиками больного, сопутствующимзаболеваниемилисопутствующейтерапией.Необходимопрекратитьипользовать препарат при отсутствиинормализации АД, развитиигипертонического криза илигипертензивнойэнцефалопатии.

• Задняяобратимаяэнцефалопатия.Проявляются эпилептическим припадком, головнойболью,психическиминарушениями, нарушениемзрения, поражениемзрительныхцентровкоры головного мозга, с или без артериальнойгипертензии и другими симптомами. Ето можно диагностировать с помощьюметодоввизуализации головного мозга (МРТ). В случаеразвитиясиндромазаднейобратимойэнцефалопатии нужно назначить симптоматическуютерапию, тщательноконтролировать АД и отменитьприниматьАвастин^®. Улучшение симптоматики наступает через несколькодней, однако у некоторыхпациентовнаблюдалисьневрологическиеосложнения. Безопасность повторного назначенияпрепаратаАвастин^® у таких пациентов не установлена.

• Артериальнойтромбоэмболии. При применении препарата, можетпризвести кинсульту, транзиторнуюишемическую атаку и инфарктмиокарда и другиеявленияартериальнойтромбоэмболиибылавыше, чем при назначениитолькохимиотерапии. 8% — частотавозникновенияслучаевартериальнойтромбоэмболии. При возникновенииартериальнойтромбоэмболии терапиюпрекратить. Артериальнаятромбоэмболия в анамнезе иливозраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновенияартериальнойтромбоэмболии во времялечения препаратом Авастин^®. Нужно быть осторожным с лечениям таких пациентов.

• Во времялеченияАвастином^®имеетсяповышенный риск развитиявенознойтромбоэмболии (ТЭЛА, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Общая частота возникновениявенознойтромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и ТЭЛА) варьирует от 2.8% до 17.3%.Терапиюнужнопрекратить при возникновениижизнеугрожающегоявления (4 степеньтяжести) венознойтромбоэмболии, включая ТЭЛА, а еслистепеньтяжестивенознойтромбоэмболии ≤3 следует проводить тщательныймониторинг за состояниемпациента.

• Хроническаясердечнаянедостаточность (ХСН).Возникает при применениипрепаратаАвастин^® по всемпоказаниям, но в основном при метастатическом раке молочнойжелезы. Ето может быть бессимптомноеснижениефракциивыбросалевогожелудочка, так и ХСН, которые потребуюттерапиюилигоспитализацию.У5% с пациентов с ХСН 3 степенитяжести и вышенаблюдалась, получавших препарат Авастин^® в комбинации с препаратами антрациклиновогоряда, частота ХСН 3 степенитяжести и выше не отличалась от имеющихсяданных при терапииметастатического рака молочнойжелезы. У большинствапациентовнаблюдалосьулучшениесимптомов и/илифракциивыбросалевогожелудочка при соответствующемлечении.Отсутствуютданные о рискеразвития ХСН у пациентов с ХСН II-IV класса по классификации NYHA.Убольных с метастатическим раком молочнойжелезы в большинства случаев ХСН возникала, получавшихтерапиюантрациклинами, лучевуютерапию на область груднойклетки в анамнезе или с другими факторами риска развития ХСН.

Нужно быть очень внимательним при назначениипрепаратаАвастин^®пациентам с клиническизначимым сердечно-сосудистымзаболеванием в анамнезе, таким какишемическаяболезньсердцаили ХСН.

Люди которые не применяли ранее препаратиантрациклонового ряда и которые не получали терапию ранее при применениипрепаратаАвастин^® и препаратовантрациклиновогоряда не наблюдалосьувеличениячастоты ХСН любойстепенитяжести по сравнению с монотерапией препаратами антрациклиновогоряда. ХСН 3 степенитяжести и вышевозникаланесколькочаще в группетерапии препаратом Авастин^® в комбинации с химиотерапией по сравнению с толькохимиотерапией, чтосоответствует и другим данным, полученным у пациентов с метастатическим раком молочнойжелезы и не получающихсопутствующуютерапиюантрациклинами.

У людей с диффузной В-крупноклеточнойлимфомой при терапиипрепаратом и доксорубицином в кумулятивнойдозеболее 300 мг/м²наблюдалосьповышение числа новыхслучаев ХСН. При сравнениитерапииритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/ винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP число новыхслучаев не отличалось, но быловыше, чемнаблюдавшеесяранее при терапиидоксорубицином. Частота ХСН былавыше в группе R-CHOP+ бевацизумаб.

Заживления ран отрицательно влияет на организм при применении препарата. ЛечениеАвастиномследуетначинать не менеечем через 28 днейпосле обширного хирургическоговмешательстваили при полномзаживлениихирургическойраны. Если есть развития во времялеченияосложнений, связанных с заживлениемраны, препарат необходимовременнопрекратить принимать до полногозаживленияраны. При проведении хирургического вмешательства препарат также нужно прекратить пить.

• Некротизирующегофасциита(в т.ч. с летальнымисходом).Пациенты, получавшихлечение препаратом данноеосложнение, развивалось на фоне нарушениязаживления ран, перфорации ЖКТ илиобразованияфистул. В случаевыявлениянекротизирующегофасциита препарат Авастин^®долженбытьотменен и незамедлительноначатосоответствующеелечение.

У 0.7-38% пациентов наблюдалась протеинурция, которые применяли препарат Авастин^®. По степенитяжестипротеинурияпрослежовалась от транзиторногобессимптомноговыявленияследовбелка в моче и у 1.4% пациентов до нефротическогосиндрома (протеинурия 4 степенитяжести). Протеинурия 3 степенитяжестизарегистрирована у 8.1% пациентов, получавших препарат Авастин^® по различнымпоказаниям. Протеинурия не ассоциировалась с нарушениемфункциипочек и редкотребовалаотменытерапии препаратом Авастин^®. Риск развитияпротеинурииповышен у пациентов с артериальнойгипертензией в анамнезе. Неисключено что, протеинурия 1 степенизависит от дозыпрепаратаАвастин^®.При 4 степени препарат Авастин^®необходимоотменить. Рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурциюдо начала и во времятерапии препаратом.

В большинствеслучаев при протеинурии ≥2 г/суттерапия препаратом Авастин^®временноприостанавливалась до сниженияпротеинурии<2 г/сут.

• Очень часто при применении препарата в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапиинаблюдалосьповышениечастотыразвитиятяжелойнейтропении, фебрильнойнейтропенииилиинфекций с тяжелойнейтропенией (включаяслучаи с летальнымисходом).
• Инфузионныереакции/реакциигиперчувствительности. Естьданные о болеечастомразвитиианафилактическихреакций и реакцийанафилактоидноготипа у пациентов, которые применяли препарат в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшимитолькохимиотерапию.

Нужно очень пристально смотреть за человеком во время и послевведенияпрепаратаАвастин^® привозникновенииинфузионнойреакциинеобходимопрерватьинфузию и провести соответствующиемедицинскиемероприятия. Систематическаяпремедикация не может являться гарантиейотсутствияинфузионныхреакций/реакцийгиперчувствительности.

• Остеонекрозачелюсти. Большинствоизэтихпациентов получали бисфосфонаты в/в ранееили в качествесопутствующейтерапии; остеонекрозчелюстиесть риском для бисфосфонатов. Необходимобытьосторожным при одновременномилипоследовательномприменениипрепарата и бисфосфонатов в/в. Инвазивныестоматологическиепроцедурытакжеявляютсяидентифицированным фактором риска.Перед применениям препарата нужно стоматологическоеобследование. Нужно избегатьпроведенияинвазивныхстоматологических процедур у пациентов, ранееполучавшихилиполучающих в настоящеевремябисфосфонаты в/в.

Люди старше 65 лет:имеютриск возникновенияартериальнойтромбоэмболии (включаяразвитиеинсульта, транзиторнойишемической атаки, инфарктамиокарда), лейкопении 3-4 степенитяжести и тромбоцитопении, а такженейтропении (всехстепенейтяжести), диареи, тошноты, головнойболи и утомляемости по сравнению с пациентами ≤65 лет. Повышениячастотыразвития других побочныхреакций, связанных с применениемпрепаратаАвастин^® (перфорации ЖКТ, осложнения, связанные с заживлением ран, артериальнаягипертензия, протеинурия, ХСН и кровотечения), у пациентов старше 65 лет по сравнению с пациентами ≤65 лет не отмечено.

Утилизация

Препарат в которомзакончился срок годности должен утилизироватся в соответствии с требованиямилечебногоучреждения.

Влияние на способность к управлениютранспортнымисредствами и механизмами

Не проводились иследованияпо изучениювлиянияпрепарата на способность управлять транспортнымисредствами, механизмами. Если есть такие явления, воздержаться от управлениятранспортнымисредствами, механизмами.

При передозировкевозможноусилениеперечисленныхдозозависимыхпобочных явлений. В некоторых пациентов при назначении максимальной дозы 20 мг/кг каждіх 2 недели в/в была отмечена главная боль тяжелой степени тяжести

Антидота нет. Лечениесимптоматическое.

Влияниепротивоопухолевыхпрепаратов на фармакокинетикупрепарата

Влияния на фармакокинетику препарата при совмещении с химиотерапией не прослеживается.Не найденостатистическихиликлиническихзначимыхразличийклиренсапрепаратаАвастин^® у людей, которые получалимонотерапию, и у пациентов, получавших препарат в комбинации с интерфероном альфа-2а или другими химиотерапевтическими препаратами

ВлияниепрепаратаАвастин^® на фармакокинетику других противоопухолевыхпрепаратов

Не имеетвлияния на фармакокинетикуиринотекана и его активного метаболита (SN38), капецитабина и его метаболитов, а такжеоксалиплатина (определялось по свободному и общемууровнюплатины), интерферона альфа-2а, цисплатина.

Данных о фармакокинетику гемцитабина нет.

КомбинацияпрепаратаАвастин^® и сунитиниба

У некоторых пациентов были случаи развития микроангиопатическойгемолитическойанемии (МАГА) при приминениипрепарата  (10 мг/кг 1 раз в 2 недели) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно). Он относится к подгруппегемолитическиханемий, котораяможет проявляться фрагментациейэритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторыхпациентовдополнительноотмечаютсяневрологическиенарушения, повышениеконцентрациикреатинина, артериальнаягипертензия, включаягипертонический криз. Этисимптомыбылиобратимыпослепрекращениятерапиибевацизумабом и сунитинибом.

Лучеваятерапия

У людей, которые впервые диагностировали глиобластомный профиль безопасности препарата есть неизменным при применении препарата в комбинации с лучевой терапией и химиотерапией (темозоломидом)

Не установлена безопасность и эффективность препарата в комбинации с лучевойтерапией при других показаниях.

Фармацевтическоевзаимодействие

С растворами декстрозы препарат несовместим!